ANTIHISTAMIN, GOLONGAN DAN TURUNANNYA

ANTIHISTAMIN

         

Pada tahun 1940 untuk pertama kali diperkenalkan obat antihistami. Sejak itu secara luas digunakan dalam pengobatan simtomatik penyakit alergi. Pada umumnya antihistamin yang beredar di Indonesia mempunyai spektrum luas artinya mempunyai efek lain seperti antikolinergik, anti serotonin, antibradikinin dan alfa adrenoreseptor bloker. Golongan obat ini disebut antihistamin (AH1) klasik. Penderita yang mendapat obat AH1 klasik akan menimbulkan efek samping, mengantuk, kadang-kadang timbul rasa gelisah, gugup dan mengalami gangguan koordinasi. Efek samping ini sering menghambat aktivitas sehari-hari, dan menimbulkan masalah bila obat antihistamin ini digunakan dalam jangka panjang.

PENGERTIAN ANTIHISTAMIN

Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja histamin. Istilah antihistamin dapat digunakan untuk menjelaskan antagonis histamin yang mana pun, namun seringkali istilah ini digunakan untuk merujuk kepada antihistamin klasik yang bekerja pada reseptor histamin H1. 

Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi, yang disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi), seperti serbuk sari tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di tubuh.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :

 

1.    Antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.
    2. Antagonis H2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.
    3.  Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.
    
            Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. 
   Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dangan jalan memblokir reseptor histamin (penghambatan saingan).
   Histamin adalah suatu amin nabati yang ditemukan oleh Dr.Paul Ehrlich (1878) dan merupakan produk normal dan pertukaran zat histidin. Asama amino ini masuk ke dalam tubuh terutama lewat daging dan di jaringan (juga di usus halus) di ubah secara enzimatis menjadi histamin (dekarboksilasi).
   Biasanya dengan istila “antihistaminika” selalu dimaksud H1-blokers. Selain bersifat antihistamin, obat-obat ini juga memiliki  berbagai khasiat lainnya, yakni daya antikolinergis, antiemetis, dan daya menekan SSP (sodatif), sedangkan beberapa di antaranya mempunyai efek antiserotonin dan lokal anestetis (lemah)
    
   
   
   
   
   
    
   MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN
   
   
   1.       Antihistamin (AH1) non sedatif.
   a.    Terfenidin
              Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Terfenidin diekskresi melalui faeces (60%) dan urine (40%). Waktu paruh 16-23 jam. Efek maksimum telah terlihat sekitar 3-4 jam dan bertahan selama 8 jam setelah pemberian. Dosis 60 mg diberikan 2 X sehari.
   b.     Astemizol 
               Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat, terdapat dalam faeses 54% sampai 73% dalam waktu 14 hari. Ginjal bukan alat ekskresi utama dalam 14 hari hanya ditemukan sekitar 6% obat ini dalam urine. Terikat dengan protein plasma sekitar 96%.
   c.    Mequitazin
               Merupakan suatu derivat fenotiazin, struktur kimia lihat Gbr.1. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian. Waktu paruh 18 jam, Onset of action cepat, duration of action lama. Dosis 5 mg 2 X sehari atau 10 mg 1 X sehari (malam hari).
   d.    Loratadin 
               Adalah suatu derivat azatadin, Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Waktu paruh descarboethoxy-loratadin 18-24 jam. Pada pemberian 40 mg satu kali sehari selama 10 hari ternyata mendapatkan kadar puncak dan waktu yang diperlukan tidak banyak berbeda setiap harinya hal ini menunjukkan bahwa tidak ada kumulasi, obat ini di distribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Matabolitnya yaitu descarboetboxy-loratadin (DCL) bersifat aktif secara farmakologi clan juga tidak ada kumulasi. Loratadin dibiotransformasi dengan cepat di dalam hati dan di ekskresi 40% di dalam urine dan 40% melalui empedu. Pada waktu ada gangguan fiungsi hati waktu paruh memanjang. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg 1 X sehari.
   
   
   
   
   Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1
   a.  Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob  dengan ikatan reseptor H1.
   b.    Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.
   c.    Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang   efektif.
   d.     Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C  = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
   e.      Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
   f.   Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidakterletak pada bidang yang sama
   
   
   
   
   
   1)      Turunan eter amino alkil
   Rumus : Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂
   
   Hubungan struktur dan aktifitas
   

   a.  Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

   
   

   b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat     meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

   
   

   c.  Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

   
   
   

   
   

   Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol

   
   

   a. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik

   
   

   b. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.

   
   

   c.    Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

   
   

   d. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

   
   

   e.     Pipirinhidrinat

     
   

   2)      Turunan etilendiamin

   Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

   
   

   Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

   Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

   
   

   a.  Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

   
   

   b.   Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

   
   

   c.     Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

    
   

   
   

   3)      Turunan alkil amin

   Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)2

   
   

   Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

   
   

   
   

   
   

   Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin

   a. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

   b.     CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

   c.     Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

   
   

   
   

   4)      Turunan piperazin

   
   

   Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang

   
   

   Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

   
   

   a.    Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

   
   

   b.     Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

   
   

   c.    Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

   
   

   
   

   
   

   5)      Turunan fenotiazin

   
   

       Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

   
   

   Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

   
   

   a.  Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

   
   

   b.     Metdilazin

   
   

   c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

   
   

   d.     Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

   
   

   e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

   
   

   2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 ( PENGHAMBAT ASMA ) 

   Reseptor histamin H2 ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina

   
   

   Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan histamin. Simetidin mengandung komponen imidazole, dan ranitidin mengandung komponen aminomethylfuran moiety.

    

    3.   ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

    
   

   Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit. 

    

   
   

     4. ANTAGONIS RESEPTOR H4

    Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida.Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin.
   Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya. 
1. 
   

   
   

   DERIVAT FENOTIAZIN

   
   

   Fenotiazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya, bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah, dan nyeri sedang sampai berat .

    
   

   Farmakodinamik : Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.

   
   

   Farmakokinetik:

   Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%  sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg). Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

   
   

    

   IUPAC Nama[hide] 10 H-fenotiazin

   Nama lain [hide] thiodiphenylamine, dibenzothiazine, dibenzoparathiazine, 10 H-Dibenzo-[b, e] -1,4-thiazine, PTZ

     

   
   

   Secara umum pemasukan gugus halogen atau CF3   pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil akan mningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

   

   
   

   
   

   Hubungan struktur dan aktivitas

   
   

   
   

   
   

   a.     Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

   
   

   
   

   b.   Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitastranquilizer.

   
   

   c.     Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

   
   

   d.  Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

   
   

   e.     Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

   
   

   f.        Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

   
   

   g.     Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

   
   

   h.     Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

   
   

   i.         Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

   
   

   j.         Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat

   
   

   
   

   
   Mekanisme kerja:
   

   Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

   
   

   Efek samping:

   CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

   Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

   ·          Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh    CPZ.

   • CPZ berefek a-bloker.
   • CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung

             2. Derivat etilendiamin

1.     Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

a)     Ripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

b)     Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

c)     Klemizol
adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

          3. Derivat provilamin

1)      Feniramin : Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

2)      Klorfeneramin  : adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

3)      Deksklorfeneramin : Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

4)      Tripolidin : Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan lama sampai 24jam (tablet retard)

 

PERTANYAAN !!

1. Fenotizin dan turunannya dapat di buat bentuk sediaan apa saja ??

2.  kira kira pilihan obat antihistamin mana yg paling efektiF ??

3. Bagaimana interaksi antihistamin dengan obat lain?

4. Bagaimana mekanisme antihistamin dalam mengatasi alergi ?? 

5. Bagaiman efek samping antagonis histamin H-1 ??

Daftar Pustaka

Anief,M.1995.Perjalanan Dan Nasib Obat Dalam Tubuh.Yogyakarta:UGM press.

Meredith,K.1993.Pedoman Pengobatan.Yogyakarta:Esentia Medica.

Tjay,H.2007.Obat-Obat Penting.Jakarta:Alex media.